SNPs στο Μονοπάτι Λεπτίνης - Μελανοκορτίνης

8 γονίδια που σχετίζονται με την παχυσαρκία και το ΒΜΙ εμπλέκονται στο μονοπάτι λεπτίνης-μελανοκορτίνης είναι τα εξής : LEP, MC4R, BDNF, LEPR, NTRK2, PCSK1, POMC, SIM1.

Εικόνα 1: Το μονοπάτι λεπτίνης – μελανοκορτίνης Walley A.J., Asher J.G., Froguel P. The genetic contribution to non-syndromic human obesity. Nat. Rev Genet. 2009 10(7):431-42

Το γονίδιο LEP (Leptin) κωδικοποιεί για την πρωτείνη λεπτίνη, μια ορμόνη που ελέγχει το σωματικό βάρος, ρυθμίζοντας την πρόσληψη τροφής και την ενεργειακή δαπάνη. Η λεπτίνη ανακαλύφθηκε το 1994 από τους Zhang και Friedman ως εκκριτικό προϊόν των λιποκυττάρων.

Η λεπτίνη παράγεται σχεδόν αποκλειστικά από τα λιποκύτταρα και κυρίως από τον υποδόριο λιπώδη ιστό και η κύρια δράση της είναι η ρύθμιση του ενεργειακού ισοζυγίου, που επιτυγχάνεται μέσω της σύνδεσής της στους πυρήνες του υποθαλάμου, όπου προκαλεί καταστολή της όρεξης και αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας. Η λεπτίνη συνδέεται στους βραχείας μορφής υποδοχείς της και διέρχεται μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στο ΚΝΣ. Οι υποδοχείς της λεπτίνης εκφράζονται σε αρκετούς πυρήνες του εγκεφάλου, αλλά η έκφρασή τους είναι υψηλότερη στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου (Arc). Οι κυριότεροι στόχοι της λεπτίνης στον τοξοειδή πυρήνα είναι οι διεγερτικοί νευρώνες της προ-οπιομελανοκορτίνης (νευρώνες POMC) και οι ανασταλτικοί νευρώνες που εκφράζουν την πρωτεΐνη που σχετίζεται με το πεπτίδιο Agouti (νευρώνες AgRP). Οι νευρώνες POMC παράγουν το ανορεξιογόνο πεπτίδιο διέγερσης των μελανοκυττάρων (a-MSH), έναν ισχυρό αγωνιστή των υποδοχέων μελανοκορτίνης 3 (ΜC3R) και μελανοκορτίνης 4 (MC4R). Αντίθετα, οι νευρώνες AgRP παράγουν την πρωτεΐνη που σχετίζεται με το πεπτίδιο Agouti (AgRP), έναν ανταγωνιστή των MC3R και MC4R. Έχει αποδειχθεί ότι η λεπτίνη ενεργοποιεί τους νευρώνες POMC και ταυτόχρονα αναστέλλει τους νευρώνες AgRP οδηγώντας σε ενεργοποίηση του ΜC4R και αντίστοιχα μείωση της πρόσληψης τροφής και αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας (Εικόνα 1).